六月，在庫車的東干人響應，殺了清廷的辦事大臣滿洲人文藝及維吾爾人愛默特。
七月，吐魯番地區也有東干人起事，占了托克遜城。
八月，清廷的烏魯木齊參將索煥章叛變，殺害他的上司提督業布沖額，擁立一個來自西寧的阿訇妥明。妥明僭號“清真王”。九月，阿古柏攻下葉爾羌，清廷的參贊大臣奎棟被殺。喀什噶爾與英吉沙爾的清廷駐軍投降阿古柏，這兩城也入了阿古柏之手。
十月，清真王妥明攻下烏魯木齊的滿城，打走清廷的都統平瑞。平瑞逃到綏來，被殺。
十一月，阿古柏攻占阿克蘇與烏什；妥明攻占了庫爾喀喇烏蘇。
十二月，妥明的軍隊向西，進攻伊犁；向東，進攻濟木薩(孚遠)。兩地的清軍均吃敗仗。
同治四年正月，妥明攻下濟木薩；事先，攻下濟木薩之東的古城子。四月，攻下奇臺，殺了清廷的領隊大臣惠慶。六月，肅州的東干分兵攻下哈密，殺了清廷的辦事大臣札克當阿。
這時候，崛起了一位漢人領袖徐學功。他是烏魯木齊的農家之子，練得一身武藝，看見漢人到處被屠殺，便號召一些漢人對東干人作戰。他的部隊逐漸發展，竟有五千之多，人人有馬。清廷的奇臺知縣恒頤與他合作。于是，他便在九月間一舉而收復了奇臺與濟木薩。哈密辦事大臣文麟，也在其后不久收復哈密。
同治五年五月，妥明攻占塔爾巴哈臺(塔城)與伊犁，殺了參贊大臣武隆額與將軍明緒。十二月，肅州的東干再度攻占哈密。同治六年四月，清軍奪回哈密。(布士爾克在這一年被廢，阿古柏自踐王位，稱畢調勒特汗。)
這樣，雙方相持到同治九年，北疆的形勢發生變化。妥明與阿古柏失和，派兵到南疆庫車對阿古柏作戰，失利。阿古柏收買妥明的大將馬仲，對妥明夾攻，妥明向阿古柏投降。于是，北疆的大部分也成了阿古柏的領土。
阿古柏讓妥明保存清真王名義，召馬仲擔任“阿奇木”。
馬仲打徐學功，被徐學功打敗，斬殺。馬仲的兒子馬人得繼任“阿奇木”。妥明又與這馬人得失和。馬人得請求阿古拍出兵，討伐妥明。阿古柏便約徐學功共同行動，迅速打下吐魯番與烏魯木齊二城。妥明退到綏來，被殺。
事后，阿古柏把烏魯木齊交給馬人得，引起徐學功的不滿。
徐學功一時打不下烏魯木齊，也無力顧及烏魯木齊以西的各城。
阿古柏派兵接收妥明所遺下的伊犁九城，不受本地居民的歡迎。
俄皇亞力山大第二見有機可乘，便在同治十年五月偷占伊犁，向清廷說：“一等到中國政府在伊犁行使權力，即行歸還”。三年以后，左宗棠打下肅州，清廷派他“督辦西征糧臺轉運事宜”，不叫他負責新疆的軍事。，
清廷所看重的，卻是一位滿洲人景廉。景廉是翰林出身，當過內閣學士、工部侍郎，也當過伊犁、葉爾羌的參贊大臣、哈密的“幫辦大臣”。做官的經驗他有，新疆的事情也不能說不熟悉，然而并無“將略”。
這景廉當了九個月“欽差大臣，督辦新疆軍務”，一籌奠展。他把責任推到左宗棠身上，說左宗棠糧運辦得不好，不該由北路用駱駝運糧。
左宗棠上疏抗辯，說用駱駝運糧，由包頭穿過烏里雅蘇臺與科布多的地界，到巴里坤(鎮西)，雖則是“駱負糧少”，而飼養所耗亦少。倘若依照景福的主張，用車騾運糧，由肅州經安西、哈密，翻天山，到巴里坤，雖則是“車騾負糧多，而飼養所耗亦多”。兩種方法比較起來。“車行三十日而所負之糧盡，駝行三十日而所負之糧尚可稍余。”
清廷認為左宗棠說得有理，景廉也的確無能，于是在光緒元年三月任命左宗棠為“欽差大臣，督辦新疆軍務”。景廉被召回，改任“左都御史”。
左親棠向清廷要求，先籌足糧餉然后進兵。清廷準他借“洋債”五百萬兩，又墊撥了各省協餉三百萬兩，洋稅(關稅)二百萬兩，一共是一千萬兩。
曾國藩一生從未受到過如此的寵遇，他對太平軍苦斗了十幾年，只花了兩千多萬兩銀子，而其中的極大部分，是自己想辦法籌來的(募捐、抽厘)。
左宗棠準備好餉，買足了糧，把糧食一批一批地先行由南路運往肅州與古城子之間的各站，又經由北路運了不少，囤積在巴里坤。
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