雖然陶晴賢在前前后后犯下了不少失誤，但是他在與毛利元就進行真正對決之前，繼續從外交上試圖圍堵毛利家的生存空間。
天文二十三年，五月初。
陶晴賢在與吉見正賴達成停戰議和后就想到了與曾經的宿敵尼子晴久聯手鉗制毛利家。雖然大內家與尼子家有著深仇大恨，但是他們如今都見識到了毛利家這個第三方勢力正在迅速崛起，甚至還在不斷觸及自己在西國的利益，哪怕是一時的合作，眼前的威脅還是更為現實的問題。
陶晴賢在與吉見正賴停戰之后，一方面繼續進行與尼子晴久的交涉，另一方面則是開始征召大軍，準備與毛利家在安藝、周防一帶一決雌雄。
天文二十四年（弘治元年）初，陶晴賢就率兩萬余大軍水陸并進直撲安藝國，兵鋒直指嚴島、廣島灣一帶的毛利領。
與此同時，陶晴賢還聯絡了忠于大內家的白井水軍眾從海路對廣島灣沿海地區進行掃蕩。
在面對陶晴賢所率的大軍襲來，安藝國的國人領主們，尤其是位于廣島灣周邊的國人領主們都產生了不同程度的動搖，但是都被毛利元就及時安撫和平定。
毛利元就早就決定在陸路上進行嚴防死守，不讓大內軍沿著陸路進攻安藝國，這樣陶晴賢就會選擇嚴島作為進攻安藝國的首戰，而嚴島正是毛利元就精心挑選已久的合戰地。
于是，毛利元就就加緊時間在嚴島修建宮尾城。另一方面，陶晴賢卻因為在行軍路線上與家臣和同僚之間出現了分歧，最后竟然將熟知毛利家底細的重臣江良房榮以暗通毛利家為名處決。
就如同毛利元就之前設想的那樣，陶晴賢的戰略方針就是在奪取嚴島之后，再于廣島灣附近與毛利家進行決戰。
于是，陶晴賢便親率本隊勐攻才修建好的宮尾城。
毛利元就在吉田郡山城留下了八百余守軍，同時還命令備后國的國眾山內首藤家防備尼子家的南下。隨后，他就率領毛利家、吉川家、小早川家三家的軍勢，以及聯合了熊谷家、平賀家等安藝國國人領主們的軍勢，向嚴島的方向迅速行軍。
然而，對此時的毛利軍來說，兵力實在是捉襟見肘，與陶晴賢不同。毛利家得防止在與大內家進行交戰之際，背后的尼子家會趁機來襲，而大內家眼下則是沒有這么多擔憂，在大內家的背后，是大內義長的親哥哥大友義鎮。
能夠前往嚴島作戰的毛利軍僅僅只有四千人，這也是為什么毛利元就決定在嚴島與陶軍交戰的緣故——毛利元就希望以兵力差距不大（前提條件是來島水軍、能島水軍來援）的水軍來決勝負，一旦水軍取勝，毛利軍在嚴島登陸，奇襲陶晴賢的本隊，就有取得勝利的可能。
雖然毛利元就的算盤打得不錯，陶晴賢也并非是個昏庸之輩，雖然他聽不進弘中隆兼（弘中隆包）等人的建議，但是陶晴賢對毛利元就的算盤也是心知肚明，只是陶晴賢也有自己的算盤。
在陶晴賢看來，就算毛利元就想以水軍取勝，己方水軍的戰船數量也遠在毛利氏水軍之上，除了自己帶來的屋代島眾、宇賀島眾水軍以外，陶晴賢還在北九州征召當地的水軍眾，同時派去使者請求大友家派遣水軍支援。
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